2016年乳腺癌解救治疗进展：意犹未尽
陈晰
哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科
2016年乳腺癌重磅研究异彩纷呈，上两篇我们盘点了乳腺癌辅助治疗、新辅助治疗的进展，本篇让我们一起来看看乳腺癌解救治疗的进展吧！
ER阳性/PR阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌（MBC）解救治疗
解救治疗是乳腺癌治疗中的重点也是难点内容，对于ER阳性/PR阳性、HER2阴性的MBC，需要着重控制导致肿瘤细胞增殖的3个关键点：ER通路、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，阻断ER通路是根本所在，若同时切断CDK或mTOR通路、控制旁路激活、内分泌耐药，则疗效更为显著。
1 一线解救治疗
1.1 氟维司群
在一线解救治疗中，今年ESMO会议报告的III期随机双盲FALCON试验结果令人兴奋：入组450例绝经后ER阳性/PR阳性、HER2阴性未经任何内分泌治疗的MBC，随机分为氟维司群（500mg）组和阿那曲唑（1mg）组，主要研究终点是PFS。
研究结果显示，与阿那曲唑组相比氟维司群组明显降低复发风险达21%（风险比=0.79，95%置信区间：0.637～0.999，P=0.0486），显著延长中位PFS至16.6个月（16.6个月比13.8个月），尤其在非内脏转移亚组中，氟维司群中位PFS更是延长至22.3个月（22.3个月比13.8个月），既往单药解救时间为：他莫昔芬的8～10个月，AI的13～14个月。
FALCON试验中氟维司群使PFS延长至16～22个月，一举奠定内分泌一线解救治疗王者地位。然而，这个所谓的「解救之王」也存在缺憾——入组人群均未经历任何内分泌治疗，要求苛刻，与真实世界几乎所有ER阳性患者都经历过内分泌辅助治疗差距甚大；另外，在内脏转移亚组中，氟维司群中位PFS为13.8个月，竟短于阿那曲唑组的15.9个月，虽无统计学差异，却说明单药氟维司群更适合风险相对较低的非内脏转移患者，对风险相对较高的内脏转移患者可能需要另辟蹊径。
1.2 CDK4/6抑制剂
今年ASCO中公布PALOMA-2和ESMO中公布的MONALEESA-2研究将本年度最闪耀一线解救「明星」——CDK4/6抑制剂推向台前。
1.2.1 帕泊昔布
III期随机双盲PALOMA-2研究纳入666例绝经后、既往未接受针对晚期肿瘤进行系统性治疗的ER阳性/HER2阴性的MBC患者，以2∶1比率随机分到帕泊昔布（CDK4/6抑制剂）＋来曲唑组：安慰剂组＋来曲唑组，主要研究终点是无进展生存期（PFS）。
与FALCON研究入组人群不经任何内分泌治疗相比，PALOMA-2允许在（新）辅助治疗中使用阿那曲唑或来曲唑，排除内分泌耐药者即可（停药复发间期需＞12个月），这种入组标准似乎更加符合真实世界的治疗情况。
研究结果显示，与对照组相比帕泊昔布＋来曲唑组显著延长中位PFS至24.8个月，降低复发风险达42%（PFS：24.8个月比14.5个月，风险比=0.58，95%置信区间：0.46～0.72，P＜0.001），疗效非常显著。然而，帕泊昔布治疗组的骨髓抑制毒性发生率较高，有9.7%（43例）患者因不良事件永久终止治疗，单药来曲唑组为5.9%（13例）。
1.2.2 利泊昔布
另一重磅研究ESMO公布的MONALEESA-2试验中期分析结果令人振奋，因试验达到预期分析事件数（243例疾病进展或死亡），故中期揭盲，利泊昔布（CDK4/6抑制剂）＋来曲唑组PFS显著长与安慰剂＋来曲唑组的14.7个月，且试验组PFS尚未达到，ORR（52.7%比37.1%P=0.00028）和CBR（80.1%比71.8%，P=0.02）也显著提高，基于此肯定结果，研究提前终止。
MONALEESA-2研究极大巩固了CDK4/6抑制剂＋AI在内分泌一线解救治疗中的地位。
1.3 小结
在内分泌一线解救治疗中，非内脏转移患者适合给予单药氟维司群500mg治疗，经历过内分泌辅助治疗患者更适合CDK4/6抑制剂＋AI方案。无论单药氟维司群500mg（FALCON，严重不良事件：7%）还是CDK4/6抑制剂＋AI组合（PALOMA-2，严重不良事件：9.7%）严重不良事件发生率均低于10%，在控制疾病进展的同时，也基本保护了患者的生存质量，达到效量双赢。
2 二线解救治疗
面对再次复发转移，相比内分泌一线解救治疗，二线解救治疗并不轻松。
2.1 双通路联合
在强化控制ER通路基础上，阻断CDK通路或mTOR通路，可能提高疗效，去年ASCO公布PALOMA-3研究基于强化控制ER通路同时控制CDK通路，该试验因疗效显著，已达研究终点故提前终止，入组经内分泌治疗失败的HR阳性，HER2阴性绝经后MBC患者，氟维司群＋帕泊昔布联合方案效果令人惊喜——中位PFS延长至9.2个月，复发风险降低达58%（风险比，0.42P＜0.01），而多重控制阻断后副作用也很显著——3级以上粒细胞下降高达62%（3级53.3%、4级8.7%）。
在今年SABCS上，来自纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院蒙特菲尔医学中心的Noah S. Kornblum博士带来了PrECOG0102II期临床试验中的最新结果（强化控制ER通路＋mTOR通路）：将ER阳性、HER2阴性的AI耐药MBC患者随机双盲法分为两组，氟维司群＋依维莫司组64例，依维莫司＋安慰剂66例，中位年龄61岁，主要研究终点是PFS，计划发生98个事件后试验揭盲。最终联合组以中位10.4个月PFS显著延长TTP，下调复发风险达39%（风险比=0.61，P=0.02）。
10.4个月是迄今为止内分泌二线解救治疗中最长的中位PFS，充分体现氟维司群＋依维莫司这套组合方案的疗效，但报告人亦指出：应用联合方案后，副反应明显：其二级以上口腔炎发生率达32%，与BOLERO-233%发生率相当，严重降低患者生活质量，影响依从性。今年ASCO报道的SWISH研究中，应用含糖皮质激素的漱口水能大幅减少二级以上口腔炎发生率90%以上，同时缓解进食和口腔疼痛，可作为预防口腔炎的标准方案。
2.2 CDK4/6抑制剂单药治疗
在二线解救治疗中，双通路联合阻断疗效显著，那么单药治疗效果如何呢？
在今年ASCO会议中，MONARCH1试验，一项评估安全性与疗效的II期单臂研究，报告阿本昔布（CDK4/6抑制剂）单药用于既往内分泌治疗和化疗后疾病进展的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的治疗效果，入组132例，大部分患者为内脏转移（90.2%的患者有内脏转移，85.6%的患者有至少2个转移部位），主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要终点为缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）以及无进展生存（PFS）。
对临床数据的最终分析表明（随访至少12个月），阿本昔布的ORR为19.7%（95%置信区间：13.3～27.5%），DoR为8.6个月。中位PFS为6个月，CBR（CR＋PR＋SD≥6个月）为42.4%，疗效令人振奋。
2.3 小结
CDK4/6抑制剂无论在一线解救还在二线解救中，都展现出非凡疗效，是2016年乳腺癌治疗中名副其实的「解救之星」。
3 ER阳性/PR阳性、HER2阳性的MBC解救治疗
今年SABCS上公布的PERTAINⅡ期临床研究，纳入来自8个国家，80个医疗中心，共计258例绝经后HER2阳性、HR阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，分曲妥珠单抗＋AI±化疗组、帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋AI±化疗组，主要研究终点为PFS。
结果显示，双靶解救组中位PFS达18.89个月，明显优于单靶组的15.80个月，降低复发风险35%（风险比=0.65，95%置信区间：0.48～0.89）。令人惊讶的是，110例患者（42.6%）只应用了单靶或双靶加内分泌治疗；而没有应用任何化疗，且无化疗亚组分析显示双靶组提高疗效优势更明显，降低进展风险达45%（风险比=0.55，95%置信区间：0.34～0.88）。
PERTAIN研究给出了一个令人深思的结果：忽略化疗，仅用双靶加内分泌治疗就取得了很好的疗效。结合之前PAMELA新辅助研究，我们有理由相信在乳腺癌精准治疗时代，化疗只是可选项，不是必选项！
2016年乳腺癌重磅研究异彩纷呈，辅助内分泌治疗AI延长可行性一石激起千层浪；基于PAM50基因分型双靶向新辅助治疗脱颖而出；CDK4/6抑制剂横扫一线、二线解救治疗傲视群雄。我们有基因「剪刀」、靶向「利刃」，展望未来，必将劈波斩浪，降癌除魔，涅槃重生！
作者简介
陈晰：教授、医学博士、博士后、硕士研究生导师，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员，黑龙江省医学会乳腺疾病青年委员会副主任委员，哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科副主任。曾发表SCI文章共12篇，主持国家自然基金1项，主持国家自然科学基金、黑龙江省中医药管理局重点课题等多种科研课题项目，现为国家自然科学基金一审评委。